【技术】中科院上海有机所&九洲药业氟化学技术新突破，论文荣登OPRD封面

　　日前，浙江九洲药业（603456）股份有限公司和中科院上海有机所合作在国际著名有机合成工艺研发领域权威期刊《Org. Process Res. Dev》刊发研究论文：SulfoxFluor的工艺改进与生产。该成果由浙江九洲药业股份有限公司周晓聪博士和中科院上海有机所胡金波研究员课题组合作完成。

　　一、 SulfoxFluor试剂的开发

　　脱氧氟化反应是合成有机氟化合物的重要手段之一，被应用于许多含氟药物活性分子的合成当中。经过多年的发展，已经有多种商业化的脱氧氟化试剂被合成出来，但能用于工业化的试剂较少。因此，发展高效、安全和易得的脱氧氟化试剂兼具学术和工业价值，引起了学术界和工业界的广泛关注。

　　2019年，中科院上海有机所胡金波研究员课题组报道了一种新型脱氧氟化试剂SulfoxFluor（图1）。该试剂性质稳定，具有较高的反应活性，在DBU促进下反应10–30min即可实现各类醇的脱氧氟化反应，同时具有较好的氟化/消除选择性，副产物少。该试剂具有很广的底物范围，还能用于糖类化合物、甾体和艾地苯醌等生物活性分子的后期氟化修饰。

　　图1. SulfoxFluor作为脱氧氟化试剂

　　SulfoxFluor的原有合成工艺如图2所示，从对氯苯磺酰氯出发，经还原、氯代、氧化和氟氯交换四步反应得到最终产物。

　　图2. SulfoxFluor的原有合成路线

　　然而该路线存在以下几个问题：

　　（1）第一步：反应溶剂用量较大，且反应结束后需要蒸去大量水，操作复杂能耗大；蒸干水后需要用EtOH萃取对氯苯亚磺酸钠三次，溶剂成本高；固体投料，不方便操作；总体来说，这步反应操作极其繁琐，生产成本较高；

　　（2）第二步：反应需要过量的 SOCl2 ，三废较多；非均相反应，难以监测反应进度；反应结束后有副产物NaCl固体生成，增加了后处理难度使得对氯苯亚磺酰氯变质风险增加；

　　（3）第三步：这一步属于氧化反应，在80 ℃ 下反应放热难以控制，放大有风险；可能要用到无水氯胺T，使用前需减压高温或用甲苯分水法除掉水，另外这一步可重复性差，可重复性探究也是本论文的研究重点；

　　（4）第四步：氟氯交换产率过低，仅为80%，并且存在原料转化不完全导致分离困难等问题。

　　对反应路线进行分析可知，对氯苯亚磺酰氯的合成是此路线的关键和难点。通过比较，作者采用氯化苯亚磺酸的方法制备苯亚磺酰氯，并在原有路线基础上进行了改进，改进后的工艺如图3所示。

　　图3. 改进后的合成路线

　　二、SulfoxFluor的工艺优化

　　1、对氯苯亚磺酸的合成工艺研究

　　首先，作者对对氯苯亚磺酸的合成工艺研究进行了探究（表1），重点研究了溶剂的用量。将对氯苯磺酰氯2溶解于1V 的THF后滴加到反应容器中，水的用量从10V减少至5V，反应几乎无变化，收率保持一致，将反应从59.2g放大至177.6g，产率依旧高达92%。

　　表1. 对氯苯亚磺酸的合成工艺研究

　　对氯苯亚磺酰氯4的合成是本工艺的研究重点（表2），作者研究了SOCl2用量对反应的影响，当其用量从3.0当量减少至1.5当量时，通过 1H NMR 监测发现原料6都能转化完全。

　　表2. 对氯苯亚磺酰氯的合成研究

　　2、氨亚基替磺酰氯5的合成工艺研究

　　由于对氯苯亚磺酰氯4稳定性较差，故完全后无需分离，在减压浓缩除去溶剂和SOCl2后，作者用甲苯带蒸将4中残余的酸性化合物除干净后再参与下一步反应。实验结果表明，除酸后反应可重复性十分好，并且无需对氯胺T进行除水操作。投入105.6g对氯苯亚磺酸，经两步反应可以得到151.44g氨亚基替磺酰氯，产率为69%。

　　图4. 氨亚基替磺酰氯5的合成工艺研究

　　此外，研究发现对氯苯亚磺酰氯中残留的少量酸性成分对反应可重复性有十分大的影响，若不进行除酸操作，将会有大量对氯苯磺酰氯副产物生成。

　　图5. 少量酸性成分对反应的影响

　　3、氨亚基替磺酰氟1的合成工艺研究

　　氨亚基替磺酰氟1的合成是本工艺的最后一步，先前工艺存在产率低，反应时间长等问题。作者将温度升高至45℃，3h内原料即可全部转化完全。另外，作者发现产物SulfoxFluor在乙腈中溶解度较低，在反应完全后通过加入2V水溶解无机盐，减压浓缩除去乙腈后产物即析出，抽滤烘干就可得到目标产物SulfoxFluor，反应收率高达97.5%。

　　表3. 氨亚基替磺酰氟1的合成工艺研究

　　三、SulfoxFluor的应用

　　SulfoxFluor作为脱氧氟化试剂具有成本低、反应条件温和以及副反应少等优势，在含氟药物分子的合成中具有广阔的应用前景。2020年，王洋教授课题组使用SulfoxFluor作为脱氧氟化试剂，实现了一种氟取代氮杂环丁酮的高效合成，该化合物具有很好的微管蛋白阻聚活性(Eur. J. Med. Chem. 2020, 197, 112323)。

　　图6. SulfoxFluor的应用

　　撰稿人：周晓聪

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